L’édition de gènes a aidé à résoudre un mystère vieux de 100 ans sur le cancer

Les scientifiques ont remarqué ce phénomène pour la première fois en examinant des cellules cancéreuses au microscope début des années 1900. Ils notent que lorsque les cellules cancéreuses se multiplient, Certains se sont retrouvés avec beaucoup de chromosomes, les structures que nous connaissons maintenant portent des gènes. D’autres se sont retrouvés avec très peu.

Cette observation paradoxale a conduit l’embryologiste allemand à suggérer qu’un nombre anormal de chromosomes n’était pas seulement une caractéristique déterminante du cancer – ils pourraient même en être la cause. L’idée est passée largement inaperçue lorsque les scientifiques ont commencé à découvrir des dizaines de gènes individuels qui causent le cancer et ont développé des médicaments pour les cibler.

Mais l’anomalie chromosomique dans les cellules cancéreuses est restée une anomalie face à face – un fil conducteur dans 90% des cancers. Tout le monde savait qu’il était là. Personne ne savait pourquoi ni ce que cela signifiait.

« Cela a déjà été un peu négligé, et la raison en est qu’il a été très difficile à étudier », a déclaré Uri Ben-David, professeur agrégé de génétique moléculaire humaine et de biochimie à l’Université de Tel Aviv, qui n’a pas participé à la nouvelle étude. Stady. « Pendant de nombreuses décennies, il a été en quelque sorte ignoré. C’était comme un éléphant dans une salle de recherche sur le cancer. »

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont découvert comment résoudre le casse-tête en utilisant un hack intelligent de la technologie CRISPR. Leurs travaux ont montré que sans chromosomes supplémentaires, certaines cellules cancéreuses ne pourraient pas semer des tumeurs chez les animaux.

Moteur du cancer ou influence en aval ?

Les humains ont 23 paires de chromosomes, qui sont de longues structures filiformes constituées d’ADN et de protéines qui portent nos gènes. Normalement, lorsque les cellules se divisent, les chromosomes font des copies d’eux-mêmes, puis se séparent de manière ordonnée dans de nouvelles cellules. Mais dans le cancer, cette chorégraphie se transforme en compétence et les cellules se retrouvent avec un nombre anormal de chromosomes.

Pendant des décennies, une énigme classique de la science a entravé la recherche sur ce phénomène : les aberrations étaient-elles la cause du cancer, ou simplement un signe que les choses avaient déjà mal tourné dans la cellule ? À cette époque, il n’était pas facile d’ajouter ou de supprimer des chromosomes, de sorte que les scientifiques à la recherche de réponses devaient s’appuyer en grande partie sur des associations intéressantes.

Une étude a exposé des cellules de mélanome à un produit chimique qui a encore déchiqueté leurs chromosomes ; C’étaient les cellules développer plus rapidement la résistance à un médicament ciblé, suggérant que les anomalies chromosomiques pourraient jouer un rôle dans la capacité des cancers à contrecarrer les médicaments. dernier Stady Il a été constaté que plus un patient présentait d’instabilité chromosomique, plus le cancer était susceptible d’être agressif et plus le pronostic était mauvais.

Une fois de plus, la question de la cause et de l’effet se pose : une anomalie chromosomique pourrait-elle jouer un rôle dans ces cancers, ou n’est-ce qu’un effet secondaire ?

Avec l’invention de la technologie d’édition de gènes CRISPR il y a dix ans, les scientifiques ont acquis la capacité d’ajouter, de supprimer ou de modifier des gènes. Mais la suppression d’un chromosome entier est une autre affaire.

Pour faire de l’ingénierie chromosomique à grande échelle, Jason Sheltzer, biologiste du cancer à la Yale University School of Medicine, et son équipe ont dû publier la percée CRISPR. Tout d’abord, ils ont inséré un gène du virus de l’herpès dans les chromosomes supplémentaires de la cellule cancéreuse. Tout d’abord, ils ont choisi le chromosome 1q, qui est l’un des premiers à gagner ou à perdre des copies supplémentaires au cours du développement du cancer du sein.

Ensuite, ils ont utilisé le traitement contre l’herpès, le ganciclovir, pour cibler les chromosomes altérés. Cette technologie tue les cellules avec des copies supplémentaires, laissant derrière elles des cellules cancéreuses avec un nombre normal de chromosomes.

Lorsqu’ils ont essayé de développer des tumeurs à partir de cette sous-population de cellules cancéreuses, ils ont découvert que les cellules ne pouvaient plus développer de tumeurs dans une boîte de Pétri ou chez des souris vivantes. Pour Sheltzer, c’était une preuve évidente que les chromosomes supplémentaires n’étaient pas seulement un effet, mais une cause de la maladie.

« Il a un rôle central », a déclaré Sheltzer.

De nouvelles façons de lutter contre le cancer

À l’heure actuelle, la technologie est un outil, pas un remède. Il n’est pas encore possible de penser à la restauration d’un nombre normal de chromosomes dans les cellules cancéreuses comme moyen de conjurer la maladie.

Mais cela pourrait indiquer une autre façon de cibler le cancer à l’avenir. La compréhension de la génétique du cancer a conduit à des thérapies qui ciblent des mutations spécifiques qui entraînent son développement. Mais le cancer est un ennemi rusé et développe souvent une résistance à toute approche thérapeutique.

Reconnaître que des chromosomes supplémentaires sont nécessaires pour provoquer le cancer signifie que les chercheurs peuvent attaquer dans une nouvelle direction : trouver et tuer des cellules avec des chromosomes supplémentaires.

Parce que les chromosomes contiennent des centaines ou des milliers de gènes, une telle approche peut élargir le nombre de cibles. Même si un cancer finit par devenir « résistant » à un tel médicament en perdant ses chromosomes supplémentaires, l’étude suggère que cela pourrait également éliminer sa capacité à provoquer le cancer.

Essentiellement, a déclaré Sheltzer, le chromosome supplémentaire devient une nouvelle vulnérabilité thérapeutique. Parce que les cellules contiennent tout cet autre matériel génétique, ces cellules peuvent devenir « sensibles aux médicaments qui ciblent le gène, même si cela n’a rien à voir avec le cancer ».