La base moléculaire de l'apprentissage et de la formation de la mémoire

résumé: Les chercheurs ont développé une nouvelle plateforme pour explorer le rôle de la traduction dendritique dans la formation de la mémoire et ses implications sur les troubles intellectuels. En utilisant une nouvelle méthode appelée TurboID, les chercheurs ont découvert un ensemble de facteurs jusqu'alors inconnus associés à la synthèse des protéines liées à la mémoire dans les dendrites, mettant ainsi en lumière les mécanismes moléculaires qui pourraient être à l'origine de conditions telles que le syndrome de l'X fragile.

Cette étude représente une avancée majeure dans la compréhension de la manière dont la synthèse des protéines dans les dendrites contribue à l’apprentissage et à la mémoire, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le traitement des troubles du développement neurologique. Les découvertes de l'équipe suggèrent que la production localisée de protéines, y compris de micropeptides nouvellement découverts, dans les dendrites est essentielle à la formation de la mémoire, avec des implications pour les maladies caractérisées par des troubles de la mémoire.

Faits marquants:

1. L’équipe de recherche a identifié 1 000 petites protéines, ou micropeptides, qui sont produites dans les dendrites lors de la formation de la mémoire, et qui étaient auparavant inconnues.
2. L'étude met en valeur le rôle du FMRP, une protéine associée au syndrome du X fragile, dans l'épissage de l'ARNm au sein des dendrites, suggérant une nouvelle façon de comprendre la déficience intellectuelle.
3. Le développement de la technologie dendrimère-TurboID permet une analyse détaillée sans précédent de la synthèse des protéines dans les dendrites, offrant ainsi un potentiel d’applications étendues dans la recherche en neurosciences.

source: Université Rockefeller

Moins de vingt minutes après avoir terminé cet article, votre cerveau commencera à stocker les informations que vous venez de lire dans une activité neuronale coordonnée.

Ce processus est à la base d'un phénomène connu sous le nom de traduction dendritique, qui implique une légère augmentation de la production localisée de protéines dans les dendrites, qui sont les branches vertébrales qui dépassent du corps des cellules nerveuses et reçoivent des signaux d'autres neurones au niveau des synapses. C'est un processus fondamental de la mémoire, et son dysfonctionnement est lié à des troubles intellectuels.

Cela fait des processus internes de traduction dendritique « le Saint Graal pour comprendre la formation de la mémoire », explique Robert B. Darnell de Rockefeller, dont l'équipe vient de publier une étude dans Neurosciences naturelles décrire une nouvelle plateforme capable d'identifier les mécanismes de régulation spécifiques qui pilotent la traduction dendritique.

L’équipe a utilisé une méthode baptisée TurboID pour découvrir toute une série de facteurs jusqu’alors inconnus dans la formation de la mémoire, et révèle maintenant les mécanismes par lesquels la synthèse des protéines dans les dendrites contribue à l’apprentissage et à la mémoire.

Ces résultats peuvent également avoir des implications sur les déficiences intellectuelles, telles que le syndrome du X fragile.

« Les limitations technologiques ont longtemps empêché un inventaire complet de l'activité synapse associée à la formation de la mémoire », explique l'auteur principal Ezgi Hajisuleman, qui a mené la recherche en tant que chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Darnell. Elle est maintenant professeure adjointe à l'UF Scripps Institute.

« Nos nouvelles techniques peuvent y parvenir avec une résolution extrêmement élevée en examinant les neurones en laboratoire, ce qui imite fidèlement ce que nous voyons dans le cerveau. »

« Les travaux de Haji-Soliman définissent une toute nouvelle voie biochimique qui correspond, complète et étend considérablement ce que nous savons déjà sur la mémoire et l'apprentissage », ajoute Darnell, professeur Robert et Harriet Heilbronn.

Une façon unique de métaboliser l’ARN.

La formation de la mémoire se concentre autour de l'hippocampe, une zone cérébrale si centrale à l'apprentissage que lorsque les chirurgiens l'ont retirée aux personnes épileptiques dans les années 1940, les patients se sont souvenus de leur enfance mais ont perdu la capacité de former de nouveaux souvenirs.

Il est depuis devenu clair que les souvenirs se forment, en partie, à cause de la nouvelle synthèse protéique réalisée localement dans les dendrites de l'hippocampe.

Darnell, médecin et scientifique, a observé l'importance de la traduction dendritique alors qu'il travaillait avec des patients dont le système immunitaire avait attaqué l'hippocampe.

«Je parlais au patient pendant 30 minutes, puis je quittais la pièce et revenais, et c'était comme s'il ne m'avait jamais vu auparavant», dit-il.

« C'est à ce moment-là que j'ai commencé à me demander pourquoi les neurones de l'hippocampe possèdent leur propre système de régulation du métabolisme de l'ARN, un système qu'aucune autre cellule du corps n'utilise. »

Il s'avère que ce système est au cœur de la façon dont notre cerveau forme des souvenirs et apprend de nouvelles informations, et il est devenu l'un des objectifs du laboratoire de Darnell, culminant avec le développement par son équipe en 2003 du CLIP, une méthode qui a permis aux chercheurs d'étudier les protéines qui se lient et influencer l’ARN. Mais les restrictions sont restées en place.

« De nombreux détails sur la façon dont les neurones répondent aux stimuli dans leurs dendrites manquent encore », explique Haji-Soliman.

« Nous avions besoin de ces informations, car elles jouent un rôle dans la détermination du fonctionnement des neurones et des problèmes qui surviennent souvent dans les maladies neurologiques. »

1000 micropeptides

Pour avoir une meilleure idée du rôle que jouent les changements dans les dendrites dans l'apprentissage, Hacisuleyman a étendu la plate-forme TurboID pour travailler de concert avec le séquençage d'ARN, CLIP, la traduction et l'analyse des protéines.

La plateforme a permis à l'équipe de suivre l'activité dendritique avant, pendant et plusieurs minutes après l'activation d'un neurone, capturant ainsi les moments cruciaux de la synthèse des protéines dans la cellule et, surtout, une phase essentielle à la formation de la mémoire.

L'analyse de ces moments cruciaux a révélé une révolution microscopique des dendrites. Lors de leur activation, les ribosomes locaux se transforment en ARNm, une action qui porte toutes les caractéristiques biochimiques de la formation de la mémoire et qui, selon les modèles, conduirait à ce que les dendrimères produisent non seulement de nouvelles protéines, mais également 1 000 petites protéines connues sous le nom de micropeptides, dont l'action est encore inconnue. fonction. .

L’équipe a également identifié une protéine liant l’ARN qui aide à fermer le lien entre ces ribosomes et l’ARNm, et a démontré que si cette protéine était inactivée, les micropeptides proposés ne se formeraient pas.

« Nous ne savions jamais que ces minuscules peptides pouvaient exister », explique Darnell.

« Cela ouvre un nouveau domaine d'étude, dans lequel nous pouvons nous demander ce que ces peptides pourraient faire et comment ils pourraient jouer un rôle dans la formation de la mémoire. C'est une découverte énorme, car il existe des dizaines, voire des centaines, de voies à suivre. ce. »

Parmi les nombreuses observations que les chercheurs découvriront dans les études futures, une s’est démarquée : l’équipe a remarqué qu’une protéine particulière se démarquait parce qu’elle se liait abondamment à l’ARNm dans les dendrites.

La protéine, appelée FMRP, est essentielle au développement et au fonctionnement du cerveau, et les mutations génétiques qui affectent négativement la FMRP contribuent au syndrome du X fragile, l'une des causes génétiques les plus courantes de déficience intellectuelle.

« Nos découvertes correspondent bien à la biologie moléculaire du FMRP et ouvrent également la porte à de futures connaissances sur ce qui ne va pas dans le cas du X fragile », explique Darnell.

En plus des résultats directs de l'article, Dendritic-TurboID pourrait également permettre aux chercheurs d'examiner la synthèse des protéines dans d'autres régions du cerveau et d'appliquer les résultats à différentes maladies.

« Nous pouvons désormais commencer à examiner de nombreux autres sites au peigne fin », explique Haji-Soliman.

Darnell ajoute : « Lorsque vous développez une nouvelle technologie comme l’a fait Haji-Soliman, vous entrez dans une pièce dans laquelle personne n’est entré auparavant. » « La lumière s'allume et les résultats sont à couper le souffle. »

À propos de l'actualité de la recherche en génétique, mémoire et apprentissage

auteur: Catherine Vignes
source: Université Rockefeller
communication: Catherine Vins – Université Rockefeller
image: Image créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« L'activité neuronale reprogramme rapidement la traduction dendritique via la liaison eIF4G2:uORF« Par Robert B. Darnell et al. Neurosciences naturelles

un résumé

L'activité neuronale reprogramme rapidement la traduction dendritique via la liaison eIF4G2:uORF

L’apprentissage et la mémoire nécessitent des changements dans la traduction dendritique induits par l’activité, mais les types d’ARNm impliqués et la manière dont ils sont régulés ne sont pas clairs.

Dans cette étude, pour surveiller l’impact de la dépolarisation sur la biologie dendritique locale, nous avons utilisé une approche de marquage de proximité ciblée sur les dendritiques, suivie d’une immunoprécipitation par réticulation, d’un profilage des ribosomes et d’une spectrométrie de masse.

La dépolarisation des neurones corticaux primaires avec KCl ou l'agoniste du glutamate DHPG provoque une reprogrammation rapide de l'expression des protéines dendritiques, dans laquelle les modifications des ARNm et des protéines dendritiques sont faiblement corrélées.

Pour un sous-ensemble de messages prétraduits, la dépolarisation a augmenté la traduction des cadres de lecture ouverts en amont (uORF) et de leurs séquences codantes en aval, permettant ainsi la production localisée de protéines impliquées dans la potentialisation à long terme, la signalisation cellulaire et le métabolisme énergétique.

Cette traduction dépendante de l'activité était accompagnée d'une phosphorylation et du recrutement du facteur d'initiation de la traduction non canonique eIF4G2, et les uORF traduits étaient suffisants pour conférer un contrôle traductionnel induit par la dépolarisation et dépendant de eIF4G2.

Ces études ont révélé un mécanisme inattendu par lequel la translocation uORF dépendante de l'activité est contrôlée par l'activité des couples eIF4G2 au remodelage local des dendrites.