La voie de résistance aux médicaments du glioblastome a été identifiée

résumé: Les chercheurs ont identifié une voie de signalisation clé, PI3K-bêta, responsable de la résistance à la chimiothérapie dans le glioblastome. Le blocage de cette voie rend les cellules cancéreuses plus sensibles au témozolomide, un médicament de chimiothérapie standard. Cette découverte offre une nouvelle approche potentielle pour traiter le glioblastome, un cancer du cerveau mortel, en surmontant la résistance aux médicaments et en améliorant les résultats pour les patients.

Faits marquants:

• La voie de signalisation PI3K-bêta est essentielle à la survie des cellules de glioblastome pendant la chimiothérapie.
• Le blocage de PI3K-bêta augmente la sensibilité des cellules cancéreuses au traitement par témozolomide.
• Cette découverte offre une nouvelle façon potentielle de traiter le glioblastome en surmontant la résistance aux médicaments.

source: Université technologique de Virginie

Pour de nombreux patients atteints d’un type mortel de cancer du cerveau appelé glioblastome, la résistance à la chimiothérapie constitue un problème majeur.

Les traitements standards actuels, notamment la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie au témozolomide, ont une efficacité limitée et n’ont pas changé de manière significative au cours des cinq dernières décennies. Bien que le témozolomide puisse initialement ralentir la progression tumorale chez certains patients, les cellules cancéreuses deviennent rapidement résistantes au médicament.

Mais maintenant, les chercheurs de Virginia Tech de l’Institut de recherche biomédicale Fralin du VTC pourraient être un pas de plus vers une solution.

En travaillant avec des cultures de cellules de glioblastome, y compris des cellules souches de glioblastome dérivées d’échantillons de patients, et des modèles de souris de laboratoire hébergeant des cellules cancéreuses humaines, les scientifiques ont identifié une voie de signalisation moléculaire puissante considérée comme essentielle à la survie des cellules cancéreuses pendant le traitement au témozolomide.

Les résultats sont maintenant disponibles en ligne sur iScienceune revue en libre accès pour la publication cellulaire.

« Au cours des 50 dernières années, les options de traitement du glioblastome sont restées en grande partie inchangées, reposant sur la chirurgie, la radiothérapie et le témozolomide », a déclaré Qi Sheng, auteur principal de l’étude et professeur adjoint à l’Institut de recherche biomédicale Fralin.

« Cependant, l’efficacité du témozolomide est limitée et une résistance à la chimiothérapie se développe sans aucun doute chez les patients. Puisqu’il s’agit de la seule chimiothérapie actuellement approuvée qui peut atteindre efficacement le cerveau, il est essentiel de trouver des moyens de restaurer son efficacité pour remédier à l’échec du traitement du glioblastome. » .

Les chercheurs ont examiné la voie de signalisation moléculaire Phosphoinositide 3 Kinase (PI3K), qui est similaire à un système de communication intracellulaire. Il indique aux cellules comment croître, survivre et se diviser. Lorsque cette voie est activée, elle peut favoriser la croissance du cancer. Les scientifiques et les médecins pensent donc généralement que l’arrêter pourrait être un moyen de traiter le cancer.

Leurs résultats n’ont pas été couronnés de succès.

Dans cette nouvelle recherche, les scientifiques du Fralin Biomedical Research Institute ont découvert que chez certains patients atteints d’un cancer du cerveau qui ne répondaient pas au traitement, les niveaux d’une certaine forme d’une protéine de signalisation appelée PI3K-bêta, qui aide à réguler les processus cellulaires, étaient élevés.

Lorsqu’ils ont bloqué PI3K-bêta uniquement dans des cultures cellulaires et des modèles de souris hébergeant des cellules cancéreuses, celles-ci sont devenues plus sensibles au traitement par le témozolomide. De plus, l’utilisation d’un médicament bloquant la PI3K-bêta en association avec le traitement habituel a ralenti la croissance des cellules cancéreuses.

Les chercheurs ne savent pas vraiment pourquoi PI3K, sous ses différentes formes, a une structure similaire mais fait des choses différentes dans le corps.

« La raison pour laquelle les thérapies précédentes ciblant la voie PI3K ont échoué est qu’elles ne faisaient pas la distinction entre PI3K-bêta et ses protéines associées », a déclaré Sheng. « Cette recherche montre que la PI3K-bêta est spécifique du glioblastome, ce qui en fait une cible essentielle pour un traitement efficace. »

À l’avenir, surmonter la barrière hémato-encéphalique reste un obstacle à l’administration d’inhibiteurs P13K-bêta au cerveau, ce qui sera crucial pour traduire les résultats en clinique afin d’aider les patients.

« Nous résoudrons ces problèmes dans nos futures études », a déclaré Sheng.

Les co-premiers auteurs de l’étude sont Kevin Pridham, ancien boursier postdoctoral au Fralin Biomedical Research Institute, et Cassin Hutchings et Patrick Beck, deux anciens étudiants en médecine de la Virginia Tech Carilion School of Medicine qui poursuivent leur carrière médicale en radiologie en Las Vegas et MD Children à Philadelphie, respectivement.

Des échantillons de cellules ont été fournis par la Carillion Clinic. Les résultats de l’étude sont basés en partie sur les données générées par le réseau de recherche Cancer Genome Atlas, la carte de dépendance, l’expression du génotype tissulaire ou l’Atlas chinois du génome du gliome.

Financement : La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health.

À propos de l’actualité de la recherche sur le cancer du cerveau

auteur: Jean Pasteur
source: Université technologique de Virginie
communication: John Pastor – Virginia Tech
image: Image créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Régulation sélective de la chimiosensibilité dans le glioblastome par le phosphatidylinositol 3-kinase bêta« Par Zhi Sheng et al. iScience

un résumé

Régulation sélective de la chimiosensibilité dans le glioblastome par le phosphatidylinositol 3-kinase bêta

Points forts

• Rôles divergents des kinases PI3K dans la chimiorésistance du glioblastome
• PI3Kβ est supérieur à PI3Kα/δ/γ en chimiorésistance
• Les inhibiteurs de PI3Kβ sont des chimiosensibilisateurs efficaces
• PI3Kβ régule la sensibilité aux médicaments dans les cellules souches du glioblastome

résumé

La résistance aux chimiothérapies telles que le témozolomide représente un obstacle majeur au traitement efficace du glioblastome réfractaire. Ce défi découle de l’activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), ce qui en fait une cible thérapeutique attractive.

Cependant, le blocage non sélectif des enzymes PI3K PI3Kα/β/δ/γ a conduit à des résultats cliniques indésirables. Par conséquent, il est nécessaire d’étudier les kinases individuelles dans la chimiosensibilité du glioblastome.

Nous rapportons ici que les kinases PI3K étaient inégalement exprimées dans le glioblastome, où les niveaux de PI3Kβ étaient les plus élevés.

Les patients présentant un déficit en O6-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT) qui présentent des taux élevés de PI3Kβ, connus sous le nom de déficit en MGMT/PI3Kβ élevé, étaient moins sensibles au témozolomide et avaient un mauvais pronostic. De manière constante, les cellules de glioblastome déficientes en MGMT/déficientes en PI3Kβ étaient résistantes au témozolomide.

Perturbation de PI3Kβ, mais pas d’autres kinases, cellules de glioblastome fortement déficientes en MGMT/PI3Kβ ou tumeurs sensibilisées au témozolomide. De plus, les inhibiteurs sélectifs de PI3Kβ et le témozolomide ont atténué de manière synergique la croissance des cellules souches du glioblastome.

Nos résultats ont démontré le rôle essentiel de PI3Kβ dans la chimiorésistance, faisant du blocage sélectif de PI3Kβ un chimiosensibilisateur efficace pour le glioblastome.