résumé: Contrairement à la croyance largement répandue selon laquelle la maladie de Parkinson résulterait de la dégénérescence des neurones dopaminergiques, une nouvelle étude suggère qu’il existe un précurseur : un dysfonctionnement synaptique. Cette révélation révèle un dysfonctionnement des synapses dopaminergiques avant la neurodégénérescence.
Les scientifiques ont notamment conclu que le ciblage des synapses dysfonctionnelles pourrait constituer une stratégie de traitement plus efficace avant la dégénérescence des neurones. La recherche a été particulièrement motivée par le parcours génétique unique de deux sœurs, qui a révélé les rôles critiques des gènes PINK1 et Parkin.
Faits marquants:
- Des scientifiques du Nord-Ouest ont découvert que les synapses dopaminergiques deviennent dysfonctionnelles avant la mort des neurones dans la maladie de Parkinson.
- L’étude a révélé l’importance des gènes PINK1 et Parkin dans le processus de mitophagie, le recyclage des vieilles mitochondries dans les neurones.
- Une étude de cas portant sur deux sœurs atteintes de la maladie de Parkinson à des stades variables a fourni des informations importantes sur le rôle de Parkin dans le contrôle de la dopamine et de la libération synaptique.
source: Université du nord-ouest
Une nouvelle étude de médecine de la Northwestern University remet en question les idées reçues sur les causes de la maladie de Parkinson.
Il est largement admis que la dégénérescence des neurones dopaminergiques est le premier événement conduisant à la maladie de Parkinson. Mais la nouvelle étude suggère que le dysfonctionnement de la synapse d’un neurone – le petit espace par lequel un neurone peut envoyer une impulsion à un autre neurone – conduit à des déficits de dopamine et précède la neurodégénérescence.
La maladie de Parkinson touche 1 à 2 % de la population et se caractérise par des tremblements au repos, une rigidité et une lenteur des mouvements (bradykinésie). Ces symptômes moteurs sont dus à la perte progressive des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale.
Les résultats, qui seront publiés le 15 septembre Cellules nerveusesLes scientifiques affirment que cela ouvre une nouvelle voie au traitement.
« Nous avons montré que les synapses dopaminergiques deviennent dysfonctionnelles avant la mort des cellules neuronales », a déclaré l’auteur principal, le Dr Dimitri Krenek, président du département de neurologie de la faculté de médecine Feinberg de l’université Northwestern et directeur du centre Simpson-Querrey de neurogénétique.
« Sur la base de ces résultats, nous émettons l’hypothèse que cibler les synapses dysfonctionnelles avant la dégénérescence des neurones pourrait représenter une meilleure stratégie thérapeutique. »
L’étude a porté sur les neurones du mésencéphale dérivés du patient, ce qui est crucial car les neurones dopaminergiques chez la souris et chez l’homme ont une physiologie différente et les résultats obtenus avec les neurones de la souris ne sont pas transposables à l’homme, comme le montrent les recherches de Krenke récemment publiées dans Les sciences.
Des scientifiques du Nord-Ouest ont découvert que les synapses dopaminergiques ne fonctionnent pas correctement dans différentes formes génétiques de la maladie de Parkinson. Ce travail, ainsi que d’autres études récentes du laboratoire de Krenke, aborde l’une des principales lacunes dans le domaine : comment différents gènes associés à la maladie de Parkinson conduisent à la dégénérescence des neurones dopaminergiques humains.
Usine de recyclage de neurones
Imaginez deux ouvriers dans une usine de recyclage de cellules nerveuses. Leur travail consiste à recycler les mitochondries, productrices d’énergie de la cellule, devenues trop vieilles ou surmenées. Si des mitochondries dysfonctionnelles restent dans la cellule, elles peuvent provoquer un dysfonctionnement cellulaire. Le processus de recyclage ou d’élimination de ces vieilles mitochondries est appelé mitophagie.
Les deux facteurs impliqués dans ce processus de recyclage sont les gènes PARKIN et PINK1. Normalement, PINK1 active Parkin pour déplacer les vieilles mitochondries sur une voie à recycler ou à éliminer.
Il est bien établi que les personnes porteuses de mutations dans les deux copies de PINK1 ou Parkin développent la maladie de Parkinson en raison d’une atténuation inefficace.
L’histoire de deux sœurs dont la maladie a fait progresser la recherche sur la maladie de Parkinson
Deux sœurs ont eu la malchance de naître sans le gène PINK1, car il manquait à leurs parents une copie de ce gène important. Cela expose les deux sœurs à un risque élevé de développer la maladie de Parkinson, mais l’une des sœurs a été diagnostiquée à l’âge de 16 ans, tandis que l’autre n’a été diagnostiquée qu’à l’âge de 48 ans.
La cause de cette divergence a conduit à une nouvelle découverte importante de Krenke et de son groupe. La sœur qui a été diagnostiquée à l’âge de 16 ans souffrait également d’une maladie de Parkinson partielle, ce qui, en soi, ne devrait pas causer la maladie de Parkinson.
« Il doit y avoir une perte totale de Parkin pour provoquer la maladie de Parkinson. Alors pourquoi la sœur qui n’avait qu’une perte partielle de Parkin a-t-elle développé la maladie il y a plus de 30 ans ? », a demandé Krenke.
En conséquence, les scientifiques ont réalisé que la parkine avait une autre fonction importante, jusqu’alors inconnue. Ce gène agit également dans une voie différente au niveau de la terminaison synaptique – sans rapport avec l’action de recyclage – où il contrôle la libération de dopamine.
Avec cette nouvelle compréhension de ce qui n’a pas fonctionné pour la sœur, les scientifiques de l’Université Northwestern ont vu une nouvelle opportunité de faire progresser la maladie de Parkin et potentiellement de prévenir la dégénérescence des neurones dopaminergiques.
« Nous avons découvert un nouveau mécanisme d’activation de Parkin dans les neurones des patients », a déclaré Krenke. « Maintenant, nous devons développer des médicaments qui stimulent cette voie, corrigent le dysfonctionnement neurologique et, espérons-le, préviennent la dégénérescence neuronale liée à la maladie de Parkinson. »
Le premier auteur de l’étude est Pingping Song, professeur assistant de recherche au laboratoire de Krenke. Les autres auteurs sont Wesley Peng, Zhong Shih, Daniel Ysselstyn, Talia Krenke, Yvette Wong, Nicolo Mincacci, Jeffrey Savas et le Dr. James Sormier de Northwestern et Callie Gehring de l’Université McGill.
Le titre de l’article est « La mutation Parkin associée à la maladie de Parkinson perturbe le recyclage des vésicules synaptiques dans les neurones dopaminergiques humains. »
Financement : Ce travail a été soutenu par les subventions R01NS076054, R3710 NS096241, R35 NS122257 et NS121174 des National Institutes of Health, toutes de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux.
À propos de l’actualité de la recherche sur la maladie de Parkinson
auteur: Marla Paul
source: Université du nord-ouest
communication: Marla Ball – Université Northwestern
image: Image créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès fermé.
« La mutation Parkin associée à la maladie de Parkinson perturbe le recyclage des vésicules synaptiques dans les neurones dopaminergiques humains« Par Dmitry Krenek et al. Cellules nerveuses
un résumé
La mutation Parkin associée à la maladie de Parkinson perturbe le recyclage des vésicules synaptiques dans les neurones dopaminergiques humains
Points forts
- L’activité neuronale conduit à l’activation de la parkine médiée par CaMK2 au niveau de la synapse
- Parkin ubiquitine la synaptojanine-1 pour améliorer sa liaison à l’endophiline A1
- Parkin est recruté dynamiquement dans les vésicules synaptiques pour favoriser l’endocytose des vésicules
- La dopamine oxydée toxique s’accumule dans les neurones DA mutés par la parkine chez les patients parkinsoniens
résumé
L’atténuation de l’autophagie médiée par la parkine a été largement étudiée, mais la question de savoir si les mutations de la parkine contribuent à la pathogenèse de la maladie de Parkinson par le biais de mécanismes alternatifs reste inexplorée.
En utilisant des neurones dopaminergiques dérivés de patients, nous avons constaté que la parkine est phosphorylée par le calcium.2+La protéine kinase 2 dépendante de la calmoduline (CaMK2) chez Ser9 conduit à l’activation de la parkine d’une manière dépendante de l’activité neuronale. La parkine activée ubiquitine la synaptoganine-1, facilitant son interaction avec l’endophiline A1 et le recyclage des vésicules synaptiques.
Les neurones des patients parkinsoniens atteints de parkine mutante ont montré un recyclage défectueux des vésicules synaptiques, entraînant l’accumulation de dopamine oxydée toxique qui a été atténuée par une expression accrue de l’endophiline A1.
Notamment, les mutations de la parkine hétérozygote et de la kinase 1 homozygote induite par PTEN (PINK1) ont entraîné une apparition plus précoce de la maladie par rapport au mutant homozygote PINK1 seul, soulignant encore le rôle indépendant de la parkine de PINK1 dans la contribution à la maladie.
Ainsi, cette étude identifie une voie d’activation sélective de la parkine dans les synapses dopaminergiques humaines et met en évidence l’importance de ce mécanisme dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson.
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