Un mécanisme cérébral récemment découvert lié à l’anxiété et au trouble obsessionnel-compulsif a été découvert

Les scientifiques de la santé de l’Université de l’Utah ont découvert un rôle clé pour la microglie, un sous-type de cellule cérébrale, dans le contrôle des comportements d’anxiété et de trouble obsessionnel-compulsif (OCSD). En stimulant des populations spécifiques de microglie, les chercheurs peuvent activer ou inhiber ces comportements chez la souris. Cette nouvelle idée remet en question la croyance selon laquelle les neurones sont les seuls contrôleurs du comportement et offre une voie prometteuse pour les thérapies visant à traiter l’anxiété.

La pandémie et ses conséquences ont fait monter l’anxiété à de nouveaux niveaux. Mais les racines des conditions liées à l’anxiété, y compris le trouble obsessionnel-compulsif (OCSD), restent floues. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Université de l’Utah Health ont découvert l’importance d’un type de cellule secondaire dans le cerveau – la microglie – dans le contrôle des comportements liés à l’anxiété chez les souris de laboratoire. Traditionnellement, on pensait que les neurones – le type de cellule cérébrale dominant – contrôlaient le comportement.

Les chercheurs ont montré que, comme les boutons d’une manette de jeu, certains groupes de microglies activent l’anxiété et les comportements OCSD tandis que d’autres les inhibent. De plus, la microglie communique avec les neurones pour invoquer des comportements. Les résultats publiés dans la revue Psychiatrie moléculaireCela pourrait éventuellement conduire à de nouvelles approches de thérapies ciblées.

Les scientifiques de la santé de l’Université de l’Utah ont découvert des informations sur l’importance d’un type de cellule secondaire dans le cerveau – la microglie – dans le contrôle des comportements liés à l’anxiété. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles approches pour les thérapies ciblées. Crédit : Charlie Ellert, Université de la santé de l’Utah

« Un peu d’anxiété est une bonne chose », déclare le lauréat du prix Nobel Mario Capecci, Ph.D., éminent professeur de génétique humaine à la Spencer Fox Eccles School of Medicine de l’Université de l’Utah et auteur principal de l’étude. « L’anxiété nous stimule, nous motive, nous donne ce coup de pouce supplémentaire qui dit: » Je peux « . Mais une forte dose d’anxiété nous submerge. Nous devenons mentalement paralysés, le cœur bat plus vite, nous transpirons et la confusion s’installe dans nos esprits. ”

« Ce travail est unique et a remis en question le dogme actuel sur le rôle de la fonction de la microglie dans le cerveau. »

Les mécanismes nouvellement identifiés pourraient être importants pour maintenir les comportements dans la fourchette saine dans des circonstances normales. Dans des conditions pathologiques, explique Capecchi, les mécanismes peuvent conduire à des comportements qui deviennent débilitants.

« Ce travail est unique et a remis en question le dogme actuel sur le rôle de la fonction de la microglie dans le cerveau », déclare Naveen Nagajaran, PhD, généticien et neuroscientifique à l’U of U Health et auteur principal de l’étude.

Traitement de la microglie

Les souris avec des comportements de type OCSD ne peuvent pas résister au toilettage par elles-mêmes. Ils se lèchent tellement le corps que leur fourrure se détache et qu’ils ont des cloques. Auparavant, l’équipe de Capecchi avait découvert qu’une mutation dans un gène appelé Hoxb8 provoquait chez les souris des signes d’anxiété chronique et une condition physique excessive. De manière inattendue, ils ont déterminé que la source de ces comportements était un type de cellule immunitaire appelée microglie. Représentant seulement 10 % des cellules du cerveau, les microglies sont considérées comme les « éboueurs » du cerveau qui ont récupéré les neurones mourants – les cellules cérébrales les plus courantes – et les protéines de forme anormale. Leurs découvertes ont également été parmi les premières à révéler que la microglie Hoxb8 était importante pour contrôler le comportement en communiquant avec des circuits neuronaux spécifiques.

Distingué professeur Mario Capecchi, Ph.D. et Naveen Nagagaran, Ph.D., Université de l’Utah. Crédit : Charlie Ellert, Université de la santé de l’Utah

Mais comment la microglie accomplit ces tâches est restée un mystère. Pour en savoir plus, Nagajaran s’est tourné vers l’optogénétique, une technique qui combine la lumière laser avec le génie génétique. Comme jouer à un jeu vidéo, utilisez un laser pour stimuler des groupes spécifiques de microglie dans le cerveau.

À la surprise des chercheurs, ils peuvent déclencher des comportements liés à l’anxiété en actionnant un interrupteur. Lorsqu’ils ont utilisé un laser pour stimuler une sous-population, la microglie Hoxb8, les souris sont devenues plus agitées. Lorsque le laser a excité la microglie Hoxb8 dans d’autres parties du cerveau, les souris se sont préparées. Le ciblage de la microglie Hoxb8 ailleurs a eu de multiples effets : les souris ont augmenté leur anxiété, se sont préparées, puis se sont figées, un indicateur de peur. Chaque fois que les scientifiques éteignent les lasers, les comportements s’arrêtent.

« Ce fut une grande surprise pour nous », déclare Nagarajan. « On croyait traditionnellement que seuls les neurones pouvaient générer des comportements. Les découvertes actuelles mettent en évidence une deuxième façon dont le cerveau génère des comportements en utilisant la microglie. » En effet, la stimulation de la microglie avec le laser a provoqué un déclenchement plus vigoureux des neurones à côté d’eux, suggérant que les deux types de cellules communiquent entre elles pour déclencher des comportements distincts.

Distingué professeur Mario Capecchi, Ph.D. et Naveen Nagagaran, Ph.D., Université de l’Utah. Crédit : Charlie Ellert, Université de la santé de l’Utah

D’autres expériences ont révélé une autre couche de contrôle par un groupe de microglies qui n’expriment pas Hoxb8. La stimulation simultanée des microglies «non-Hoxb8» et Hoxb8 a empêché l’apparition d’anxiété et de comportements de type OCSD. Ces résultats indiquent que les deux populations de microglie agissent comme des freins et des accélérateurs. Ils s’équilibrent dans des circonstances normales et créent une pathologie lorsque les signaux sont déséquilibrés.

La recherche montre que l’emplacement et le type de microglie sont deux caractéristiques qui semblent être importantes pour la régulation de l’anxiété et des comportements d’OCSD. À partir de là, la microglie communique avec des neurones et des circuits neuronaux spécifiques qui contrôlent en fin de compte le comportement, explique Capecchi. « Nous voulons en savoir plus sur les connexions bidirectionnelles entre les neurones et la microglie », dit-il. « Nous voulons savoir ce qui en est responsable. » L’identification de ces interactions chez la souris pourrait conduire à des cibles thérapeutiques pour contrôler l’anxiété excessive chez les patients.

Référence : « La stimulation optogénétique de la souris Hoxb8 dans des régions spécifiques du cerveau provoque de l’anxiété, du toilettage ou les deux » Par Naveen Nagarajan et Mario R Capechi, 10 avril 2023, disponible ici. Psychiatrie moléculaire.
DOI : 10.1038/s41380-023-02019-w