Une nouvelle façon de développer des médicaments sans effets secondaires – pour traiter l’obésité, la douleur, l’ostéoporose et les troubles neurologiques

Les chercheurs ont découvert une nouvelle façon d’activer les récepteurs couplés aux protéines G à l’intérieur des cellules, et cela aide au développement de médicaments sans effets secondaires.

L’équipe a identifié une molécule, PCO371, qui interagit avec la région intracellulaire d’un GPCR spécifique, offrant une approche prometteuse pour traiter des conditions telles que l’obésité, la douleur, l’ostéoporose et les troubles neurologiques.

Vous êtes-vous déjà demandé comment les médicaments atteignent leurs cibles et fonctionnent dans notre corps ? Si une molécule médicamenteuse ou un ligand est un messager, le courrier entrant est généralement un récepteur dans la membrane cellulaire. Un tel récepteur impliqué dans la transduction des signaux moléculaires est le récepteur couplé aux protéines G (GPCR). Environ un tiers des médicaments existants agissent en contrôlant l’activation de cette protéine. Maintenant, des chercheurs japonais révèlent une nouvelle façon d’activer un GPCR en induisant des changements de forme dans la région intracellulaire du récepteur. Ce nouveau processus pourrait aider les chercheurs à concevoir des médicaments avec peu ou pas d’effets secondaires.

Si la membrane cellulaire ressemble à un sandwich au biscuit Oreo, le GPCR ressemble à un serpent avec sept segments entrant et sortant de la surface du sandwich au biscuit. Les boucles extracellulaires sont la boîte de réception des messages. Lorsque la molécule messager se lie au côté extracellulaire du récepteur, elle déclenche un changement conformationnel qui active les protéines G et la protéine ß-stopine qui se lient au côté intracellulaire du récepteur. Comme un relais moléculaire, l’information passe en aval et affecte divers processus corporels. C’est ainsi que nous voyons, sentons et goûtons, et c’est le sens de la lumière, de l’odorat et du goût.

Vue d’artiste de la réponse cible obtenue en activant un GPCR depuis l’intérieur d’une cellule. Crédit : Kobayashi et Kawakami et al., 2023

Des effets secondaires indésirables se produisent si les médicaments qui agissent sur les RCPG activent plusieurs voies de signalisation plutôt qu’une voie cible spécifique. C’est pourquoi le développement de médicaments se concentre sur l’activation de voies de signalisation moléculaire spécifiques dans les cellules. L’activation d’un GPCR depuis l’intérieur de la cellule plutôt que depuis l’extérieur de la cellule pourrait être un moyen d’atteindre la spécificité. À ce jour, cependant, il n’y a eu aucune preuve d’activation cytosolique directe des GPCR sans initiations du côté extracellulaire.

Une équipe de chercheurs dirigée par Osamu Nureki, professeur à l’Université de Tokyo, et son laboratoire ont découvert un nouveau mode d’activation d’un récepteur GPCR associé au métabolisme osseux, appelé récepteur de l’hormone parathyroïdienne humaine de type 1 (PTH1R) sans transduction de signal extracellulaire . côté.

« Comprendre le mécanisme moléculaire nous permettra de concevoir des médicaments optimaux », déclare Kazuhiro Kobayashi, doctorant et auteur de l’étude. Ce médicament offre « un traitement prometteur contre l’ostéoporose ».

Kobayashi fait des recherches sur la formation osseuse dans des modèles animaux depuis qu’il est étudiant. « Les thérapies contre l’ostéoporose qui ciblent le PTH1R nécessitent un dosage strict, ont des limites sur la voie d’administration et il n’y a pas encore de meilleures alternatives », dit-il. Cela a incité leur équipe à rechercher de meilleures stratégies pour concevoir des médicaments qui ciblent le PTHR.

Pour comprendre la fonction à travers la structure, ils ont utilisé la microscopie électronique cryogénique et ont révélé la structure 3D des protéines PTH1R et G associées à la molécule message. L’équipe a synthétisé une molécule messager non peptidique appelée PCO371 qui se lie à la région intracellulaire du récepteur et interagit directement avec les sous-unités de la protéine G. En d’autres termes, PCO371 active le récepteur après son entrée dans la cellule.

La structure de PTH1R liée à PCO371 peut moduler directement et de manière stable l’aspect intracellulaire de PTH1R. Et parce que PCO371 active uniquement la protéine G et n’active pas le bêta-β, il ne provoque pas d’effets secondaires. Cette spécificité dans le mode de liaison et d’activation du récepteur en fait un candidat approprié pour les médicaments potentiels à base de petites molécules pour les GPCR de classe B1, tels que PTH1R, qui manquent actuellement de ligands de médicaments à administration orale. De tels médicaments pourraient réduire les effets indésirables et les charges pour les patients car ils agissent sur des voies moléculaires spécifiques.

Les résultats de cette étude aideront au « développement de nouveaux médicaments pour des troubles tels que l’obésité, la douleur, l’ostéoporose et les troubles neurologiques ».

L’étude paraît dans la revue nature.

Référence : « Activation of Class B1 GPCR by an Intracellular Agonist » par Kazuhiro Kobayashi, Kouki Kawakami, Tsukasa Kusakizako, Atsuhiro Tomita, Michihiro Nishimura, Kazuhiro Sawada, Hiroyuki H., Masaru Shimizu, Tomohiko Taguchi, Asuka Inoue, Takeshi Murata et Osamu Nureki , disponible ici 7 juin 2023, nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-06169-3